【背景介绍】

在合成高价值的化合物的方法中，Csp3-Csp2键的形成是一种有力的手段，Csp3亲电体的经由镍催化交叉偶联为Csp3-Csp2键的形成提供了多种途径。大多数方法使用有机金属化合物作为催化剂，例如经典的Kumada，Negishi和Suzuki偶联反应。这些有机金属试一般对环境高度敏感，并且其底物相容性较差，因此有必要开发另外一种以天然官能团为潜在亲核试剂的镍催化Csp3-Csp2键形成反应。Snapdragon化学公司的Hui Li等人报道了一种新的、有效的电化学方法来产生高活性自由基，并将其并入镍催化的Csp3-Csp2耦合反应中，并且在间歇反应和连续流电化学反应器中用以构建结构多样的分子。该结果于2018年发表在Org.Lett. 上。（Org.Lett. 2018, 20, 1348-1341，DOI:10.1021/acs.orglett.8b00070）

MacMillian和Doyle在这一领域曾报道过一个开创性的例子，使用了铱-光氧化还原/Ni双催化剂系统来实现脱羧Csp3-Csp2偶联（如图1所示）。起始原料羧酸中的α-杂原子的要求限制了其广泛使用廉价易得的脂肪族羧酸。为了可以使用更普通的羧酸，Weix集团在锌粉还原剂的存在下发现了Ni催化的N-羟基邻苯二甲酰亚胺（NHP）酯的交叉偶联的互补方法。然而，由于纯度、表面氧化，以及安全等问题，高度活泼的金属反应通常是具有挑战性的，特别是在大规模反应中。从机理上来说，许多光催化循环电子转移步骤或化学还原与电化学过程相似。为了取代本质上效率较低的电子-光子-电子转换或化学计量量的金属还原剂，作者认为用电流直接还原NHP酯是一种将活性自由基引入催化循环的更节能、更安全的方法。

图1 三种脱羧Csp3-Csp2偶联方法的比较

近年来，电化学方法作为解决有机合成中问题的一种有吸引力的方法重新引起了人们的兴趣。通过调节外加电压和电流，电化学可以精确、选择性地调节活性中间体的生成，具有可预测和可控的化学选择性。这些优点使电化学成为一种可持续的、经济实用的、环境友好的化学合成技术。

图2 所提出的电化学驱动镍催化脱羧芳基化反应的机理

【实验优化】

作者认为氧化还原活性NHP酯1的阴极还原将导致脱羧碎片，从而产生Csp3自由基2（如图2所示）。在-1.2V下用模式底物4的不可逆还原，支持了这一初步假设。然后，烷基自由基2由均相的镍催化剂捕获，该催化剂可以是Ni（0）或由卤代芳烃的氧化加成生成的Ni（II）。在这种情况下的挑战是一个高度反应性的自由基在Kolbe二聚或被过度还原成碳负离子之前，在固态电极表面生成的物种是否有足够长的时间与镍催化剂相互作用。在生成Ni（III）物种3时，烷基和芳基将经历还原消除步骤以形成Csp3-Csp2偶联产物。生成的Ni（I）在阴极处还原为Ni（0），从而完成催化循环。作者建议使用富含电子的叔胺作为还原剂，叔胺很容易在阳极被氧化并将电子贡献出来。考虑到这一机理假设，作者着手探索提出的脱羧芳基化反应的可行性（如图3所示）。通过探究NHP酯4和碘苯之间的偶联，以三乙胺为牺牲还原剂，网状玻璃碳（RVC）为阴极和阳极材料，最大电位（V）和电流（A）输出分别为10V和20毫安作为反应初始条件。实验（图3）表明，该反应对偶联产物具有更高的化学选择性。在分离电池中反应进行更好的原因可能是由于在未分离的电池中的低价镍物种可能会竞争参与阳极氧化（条目1和2）。与使用RVC相比，使用泡沫镍作为阴极材料时，产率和化学选择性降低（条目3）。溶剂和配体筛选不能明显改善应初始条件下的反应结果（条目4-7）。将Ni(II)/dtbbpy复合催化剂的负载量增加到30mol%可提高5的产率（条目8）。对电解质抵抗阴离子的进一步优化确定了PF6-具有最佳产率和高的化学选择性（74%，>10:1，条目10）。如预期的那样，在没有电子电流的情况下进行的控制实验没有产物形成。在不使用镍催化剂的情况下进行反应，生成了Kolbe偶联二聚体6以及大量的氢化肉桂酸7（条目11和12）。

图3 镍催化电化学脱羧芳基化反应的初步研究

作者使用优化后的条件进一步探索了反应的底物范围（如图4所示）。该反应可耐受一系列一级和二级NHP酯，包括来自天然产物的酯（如10q、10r）。具有α-羧基四元sp3中心的NHP酯可以很好地参与反应（10f），但非张力四元中心的底物（10g）反应效果不理想。各种电中性和电子缺陷（杂）芳基卤化物可以并有效地被偶联（例如，10h-l）。富电子的4-碘代苯甲醚也适用于当前的电化学条件（10m），但是产率不高。本方法的温和性质使得官能团相容性很好，可以耐受酮（10p）、酯（10o）、烯烃（10q）、保护氮（10b、10c、10r）和硼酯（10r）化合物。然而，含有苯甲醇（10n）和末端炔烃（10s）的底物则不能反应。

图4 镍催化脱羧芳基化反应的底物扩展

通过检查4与碘苯反应的动力学曲线，进而更加细致地了解脱羧偶联反应（条目1，表1）。如图5所示，在电解的最初一小时基本观察不到偶联产物5。主要的阴极事件可能是Ni(II)正在还原为Ni（I）/Ni（0）物种。产物5的形成在70min左右开始，此时已有0.79mmol的电子通过体系。这个值非常接近将Ni(II)完全还原为Ni0所需的理论电子量（即0.8mmol）。有趣的是，二聚体6和氢化肉桂酸7在电解约3小时后才被观察到。这一观察结果表明，镍催化剂在电解3h后失活。如图6所示，6和7的产率增加，而所需途径的速率降低。

图5 NHP酯与碘代苯脱羧基偶联反应动力学曲线（e为电子数量）

在实验室间歇性反应电池（如H电池）中进行的有机电合成是小规模（<5mmol）电化学反应的一种有用方法，但对大规模的生产存在很大的局限。解决可扩展性问题的一个可行的方法是在连续流动条件下操作。由于电化学流动池内电极间距减小，电极与反应流的界面比率增加，因此质量、能量和电子转移的效率会显著增强。

图6 连续流电化学反应器中镍催化电化学脱羧芳基反应

为了检验这些潜在的优势，在连续流电化学反应器条件下评估了镍催化的电化学脱羧反应（如图6所示）。RVC泡沫件连接到碳流电化学流动电池的阳极和阴极石墨板，以增加两个电极的表面积（如图7所示）。阴极流（含NHP酯4、碘苯、NiII/dtbbpy和Bu4NPF6）和阳极流（含三乙胺和Bu4NPF6）流入电化学池。Nafion膜用于分离这两种流，允许离子（而不是中性分子）跨膜流动，在给定电流密度下调节流速允许NHP酯4在单次通过细胞后完全转化。流速的增加对化学选择性有积极的影响，有利于脱羧芳基化而不是Kolbe型二聚反应。当电流密度为每立方厘米38mA时，55%的脱羧芳基化产物5与大量的二聚体6（33%，条目1）一起产生。这表明高苄基自由基的生成速率比已经镍基催化循环的周转频率快。进而作者对电流密度进行微调，使其更接近这两种化学反应的动力学。在较低的电流密度下，化学选择性有所提高（条目2和条目3）。在优化的条件下，在电流密度为14mA/cm3、保留时间为8.3min的条件下产生了81%的5，相对的，电流密度为3-4.5mA/cm3、保留时间为410min的间歇性反应（H电池）中只获得了74%的产率（条目3vs 4）。并且，在连续流动中，副产品7的形成被抑制（条目1-3vs 4）。

图7 镍催化电化学脱羧芳基反应的连续流装置示意图

【实验结论】

1. 固态电极表面上通过电化学反应生成的高反应活性的自由基可以选择性地参与过渡金属催化反应，高效地形成高复杂度的分子。这些受电化学驱动的、镍催化的NHP酯与卤代芳基化合物的Csp3-Csp2交叉还原偶联反应具有广泛的底物相容性、对一系列空间位阻和电性不同的偶联剂具有很好的底物耐受性。

2. 在连续流电化学反应器中进行反应，可以显著提高电化学反应性能和效率，并可实现一种易于快速放大的方法。对于其他的偶联反应以及电化学反应使用连续流电化学反应器进行反应效果优化改进具有指导性的意义。

参考文献：

Org.Lett. 2018, 20, 1348-1341，

DOI:10.1021/acs.orglett.8b00070

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