一、背景介绍

CuAAc反应是一种以炔与叠氮化物为原料，在铜催化下生成1,2,3-三氮唑类化合物的反应。该反应是最经典的CLICK反应，其在药物研究、生物化学以及材料科学领域有着举足轻重的作用。但想实现大规模的工业化，该反应还存在一些潜在风险，主要有三点：1.原料之一叠氮化钠存在爆炸风险，不宜一次性大量使用。2.产物会有部分铜元素残留，影响产物纯度。3.会产生金属废水，污染环境。

在此我们介绍一种铜负载共价有机框架（COF）催化剂填充在固定床中用于连续流催化CuAAC反应,用以解决大规模工业化的风险。连续流仪器是一正科技有限公司提供的连续流微通道设备，将原料和催化剂接触控制在固定床设备中，避免大量原料的堆积，降低风险，安全且稳定地得到产物。

二、实验过程

图1 SiO2@CuI-TpBpy的合成步骤

SiO2@CuI-TpBpy合成步骤分为三步：1.使用APTES对硅胶（SiO2）进行改性，使其表面充满裸露氨基，得到改性硅胶（NH2-SiO2）。2.利用醛基与氨基反应生成亚胺，将三醛基间苯三酚锚定在硅胶表面。3.将锚定三醛基间苯三酚的硅胶与5,5'-二氨基-2,2'-联吡啶混合，反应温度120℃，在高压反应釜中反应3天得到被COF覆盖的硅胶颗粒（SiO2@TpBpy）。4.最后将碘化亚铜负载在其表面的COF层上，得到SiO2@CuI-TpBpy。

图2 SiO2@CuI-TpBpy表征数据，（a）二氧化硅电镜图片，（b）SiO2@CuI-TpBpy电镜图片，（c）SiO2@CuI-TpBpy的X射线能谱分析，（d）红外光谱对比，（e）粉末X射线衍射对比，（f）氮气吸脱附曲线对比

通过对比COF负载前（a）后（b）的硅胶颗粒扫描电镜图可以确认硅胶表面生长一层COF纤维。通过X射线能谱分析（c）可知铜、碘、碳元素分布均匀，铜成功负载在SiO2@TpBpy上。从红外对比、粉末X射线衍射对比、氮气吸脱附曲线对比可进一步确认催化剂的成功制备，催化剂催化前后性质稳定。

三、结果与讨论

通过控制实验可以确定该反应是由SiO2@TpBpy负载的铜催化的，本身无催化效果。

为找到SiO2@CuI-TpBpy催化三组分CuAAc反应的最佳条件，筛选了溶剂、温度、时间，最终找到最佳条件为溶剂为乙醇与水1：1，温度为60℃，时间30min。

为探索底物的适用性，筛选了部分底物，都拿到了较高的产率。为证明该催化剂循环利用效率，做了循环利用实验，可知循环利用5次，产率基本在95%左右。

连续流方案

将SiO2@CuI-TpBpy装填在固定床中用于连续催化该反应，通过筛选温度、流速、背压条件，确定最佳条件为80℃、1mL/min、5bar，产率达到98%。连续化反应25h，产率基本稳定，具有优秀的连续流应用潜力。

最后尝试使用该固定床用于连续化生产抗癫痫药卢非酰胺，分离产率达到89%，拥有良好的药物合成实用性。

原文链接：https://doi.org/10.1021/acsami.3c17607

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