【复旦案例Chemistry-A European Journal】

通过串联醚化/Smiles重排策略进行六步连续流合成双氯芬酸钠：攻克釜式工艺缺陷

        【摘要】

        双氯芬酸钠作为非处方药是一种广泛用来治疗炎症的非甾体抗炎药（NSAID）。本文介绍了从市售原料苯胺和氯乙酸开始进行六步连续流化学合成双氯芬酸钠的方法。关键步骤2-氯-N-苯基乙酰胺和2,6-二氯苯酚的醚化/Smiles重排串联反应具有前所未有的挑战性。复旦大学化学系手性分子工程中心陈芬儿院士团队在连续流动化学中通过精确控制反应条件，解决了Smiles重排中的酰胺水解问题，避免了在当前工业间歇模式中需额外构建N-氯乙酰基的步骤。双氯芬酸钠在205分钟的总停留时间内的分离收率为63%，平均每一步的收率均在90%以上。

        【背景介绍】

        很多影响普遍的疾病都属于炎症范畴，如类风湿关节炎（RA）、骨关节炎（OA）、哮喘、银屑病和炎症性关节炎等。自1974年在日本面世以来，双氯芬酸钠（1）是目前在临床上用于治疗疼痛和炎症性风湿和某些非风湿性疾病[2]的应用最广泛的处方非甾体抗炎药[3]。1988年，食品和药物管理局（FDA）批准该药为延迟释放（DR）肠溶片[4]，并将其列为世界第八大销售药物。目前，双氯芬酸钠被列入了74个国家基本药物清单（EML），占据了巨大的市场份额，接近布洛芬、甲芬那酸和萘普生等的总和[6]。

        自1965年瑞士Ciba Geigy公司的Alfred Sallmann和Rudolf Pfister首次报道合成双氯芬酸钠（1）以来[7]，涉及2,6-二氯二苯基苯胺（NP，4）不同策略的大量合成路线被设计研究出来[8]。目前双氯芬酸钠的工业合成方法是由德国Heumann公司的Grafe及其同事于1989年获得的专利所报道的，即利用2-氯-N-（2,6-二氯苯基）-N-苯基乙酰胺（CANP，5）作为关键中间体通过Smiles重排合成1[8e]。经过之后的多次路线调整[9]，该方法仍然是迄今为止开发的最有吸引力和最可靠的合成策略（图1）。然而，尽管这种Heumann NP-CANP方法目前仍在运行，并能够在工业生产规模上持续生产1，但该间歇式处理工艺仍有较大的开发潜力。由于在合成关键中间体5时，苯氧基乙酰胺2的Smiles重排会发生酰胺水解副反应[8e–f，9a]，结果无法避免地导致生成副产物4，而且需使用过量的剧毒氯乙酰氯额外来生成N-氯乙酰基官能团。本文在连续流技术过程中通过在2的Smiles重排[10]中准确地选择反应试剂，同时能够精确控制反应条件（如温度和停留时间），可以成功构建羟基乙酰二苯胺（3），从而实现1的高效连续流合成。在此，本文报道了一种通过醚化/Smiles重排串联反应的六步连续流化学合成抗炎药（1）的高效工艺。

图1.目前通过一锅法进行Smiles重排/酰胺水解合成1的工业间歇路线。

本文连续流动合成双氯芬酸钠（1）路线的关键要素是苯氧基乙酰胺2的Smiles重排反应，如图2所示。该方法基于先前的报道，研究了在碱性条件下生成羟基乙酰二苯胺3和N-芳基-2-羟基乙酰胺，而酰胺水解在强碱条件下发生得非常快速。在此基础上，本文预计双氯芬酸钠（1）可以通过苯胺和氯乙酸的中间体羟基乙酰二苯胺3获得。工业间歇式方法在制备中间体5时，通过加入过量的剧毒和腐蚀性氯乙酰氯将N-氯乙酰单元引入4中。在连续流工艺过程中可以通过更严格地控制反应参数，实现抑制Smiles重排中酰胺水解的目的[12–13]。

图2.化合物1的连续流合成路线，包含醚化/Smiles重排串联反应。

        【设备信息】

        本文中的连续流系统包括进料设备、连续流反应器和过程控制器等。主要设备的信息如下：

进料设备： 注射泵(CHEMYX), HPLC 柱塞泵 (SANOTAC or OUSHISHENG), 蠕动泵 (L/S easyloald II, Masterflex).

连续流反应器: 不锈钢固定床反应器 (MF200, 深圳市一正科技有限公司), PTFE 盘管反应器 (0.8 mm I.D. and 1.6 mm I.D.) and PTFE 接头(RunZe Fluid), 不锈钢盘管反应器 (0.6 mm I.D. and 1.6 mm O.D.), and 不锈钢接头 (Shang hai Xitai Fluid Technology Co., Ltd), 哈氏合金盘管反应器 (HC-276) (0.6 mm I.D. and 1.6 mm O.D.).

过程控制器: 不锈钢阀门 (SS-CVG01A-K1F, 上海析钛有限公司), 背压阀 (5 bar, 7 bar, IDEX Corporation).

        【设备工艺流程图】

        【结果与讨论】

        本文首先利用市面上可购的B(OCH2CF3)3（最初由Sheppard及其同事在高效间歇模式中作为高效酰胺化试剂开发出来），由苯胺和α-氯乙酸反应合成酰胺7。这一方法尚未报道但极具工业化前景（图3）。本文初次尝试进行连续流酰胺化反应以40%的转化率得到了化合物7，苯胺（1.0M，1.0当量）的乙腈溶液和氯乙酸（1.1m，1.1当量）溶液与B(OCH2CF3)3（0.5M，0.5当量）在乙腈中预混合后，通过T型混合器在120℃下泵入至不锈钢盘管反应器，反应停留时间为20分钟，连续流装置后面的背压调节器（BPR）设置为7.0 bar。通过进一步优化实验后，本文发现，逐步升高反应温度至135℃和采用1.0当量的B(OCH2CF3)3可以实现苯胺完全转化为7，反应停留时间同样为20分钟（SI，表S1）。优化后的连续流方案在流经填有Amberlyst A-26(OH)和Amberlite IRA743的两个反应柱后，清除了反应混合物粗品中的过量氯乙酸和硼酸酯衍生副产物，最终以96%的分离收率和99%的纯度得到酰胺化产物7。

图 3. 连续流合成化合物7

图4. 羟基乙酰基二苯胺3的两步流动合成，包括一个串联醚化/Smiles重排反应和三个 Smiles重排。

        本文接着建立了连续流串联醚化/Smiles重排方案，将酰胺7直接转化为所需的羟基乙酰二苯胺3，如图4所示。为了抑制NP 4的形成，必须严格控制循环中的反应条件。在连续流串联反应中可以实现随时调整不同的反应参数，例如反应温度、流速和浓度。针对连续流工艺转化的优越性，本文研究了7和2,6-二氯苯酚进行醚化/Smiles重排串联反应的各种反应条件（表1），以抑制在间歇反应条件下发生的3至4的竞争性酰胺水解[8e-f，9a]。在初始实验中，使用深圳一正科技有限公司的固定床反应器进行化合物7与2,6-二氯苯酚在甲苯中的连续流醚化/Smiles重排串联反应，固定床中填充有碳酸钾固体，温度设置为90 ℃，停留时间为30分钟。然而，该反应未能得到所需的羟基乙酰基二苯胺3，而是以23%的产率和24%的转化率得到了醚化产物2（条目1）。将反应温度提高到125℃后，尽管7的转化率提高了，但没有检测到目标产物3（67%，条目3）。通过将甲苯换成乙腈溶剂后，有利于串联反应的进行。本文发现该反应在90℃下得到了62%转化率，停留时间为30分钟，通过HPLC方法检测出反应产物为乙醚化产物2、目标产物3和水解副产物4的混合物，比例为38:22:1，该结果证明了溶剂在反应中的关键作用（条目4）。此外，本文还研究了反应温度的影响。研究发现，当温度升高到100℃，转化率提高到91%，2和3的产率也不断提高（条目5分别为48%和37%）。在125℃温度条件下，30分钟滞留时间内获得了最佳结果，2:3的比例为49:50，目标产物3的分离产率为49%，同时，在这些反应条件下未有酰胺水解副产物4生成（条目6）。值得注意的是，当两种进料的流速增加时，本文发现7和2,6-二氯苯酚转化为2和3的转化率降低，同时没有副产物4（条目7）。本文将温度进一步升高至135℃，检测到12%的副产物4（条目8）。这很可能是由于发生了竞争性醚化/Smiles重排和酰胺水解反应。

表 1. 醚化/Smiles 重排串联的流动条件优化。[a]

        获得化合物2和3高比率的混合物之后，本文接下来建立了一个集成的连续流动系统用于在线分离含有2和3混合物的粗物料，然后通过再次Smiles重排反应将回收的化合物2转化为3，以实现双氯芬酸钠的全多步流动合成。作者推测流动化学可以实现将连续反应和产物分离合并到单个连续过程中。如图4所示，将反应器I的输出物料（2和3的混合物，比例为49:50）泵入在线旋转蒸发器I，可以完成从乙腈到环己烷的溶剂交换。随后将所得的在环己烷中的2和3浆液输送到在线过滤器中，分离得到所需化合物3的滤饼（表2，条目1）和滤液。将滤液泵入在线旋转蒸发器II以便将溶剂切换为乙腈，并在50℃下流入填充有碳酸钾的固定床反应器II再次进行连续Smiles重排反应，反应的停留时间为30分钟。之后，将反应器II的流出物料在相同的反应条件下进行相同的处理和反应操作，循环三次。通过一次醚化/Smiles重排串联和三次Smiles重排反应，本文以83%的总收率生产出所需的羟基乙酰二苯胺3。化合物3的结构通过X射线单晶衍射分析得到证实（SI，图S1）。

表2.连续流循环Smiles重排反应结果比较

        当羟基乙酰二苯胺3的连续流合成被成功建立之后，本文接着进行后续氯化反应的构建以得到氯乙酰二苯胺5，如图5所示。首先在5.0bar的背压条件下（防止气体形成）使用分离出的氢化亚乙酰二苯胺3进行了初步尝试试验。如表3所示，氯化反应在温度20℃，停留时间40分钟的条件下，3不能完全转化为5（63%，条目1）。保持其他反应参数不变，考察50℃和80℃两个不同温度，结果发现，与其他测试（条目1-2）相比，80℃下的反应显示出优异的结果（95%转化率和93%HPLC产率，条目3）。将三种反应原料的比例调整为1:1.5:1.5，在表3中条目4的条件下，化合物3完全转化，并以98%的HPLC产率得到了所需的产物5。随后的优化实验表明，当停留时间减少到10分钟，3可以95%的分离产率完全转化为5（条目6），然而进一步减少停留时间后效果较差（条目7）。

图 5. 连续流合成化合物5

表3. 化合物3氯化反应的的连续流条件优化[a]

        接下来，本文的研究重点是开发合成目标化合物1的两步连续流过程（图 6）。Stolle [8g,16]和作者所在课题组[9a]报道了工业间歇式过程在高温（160-170℃）条件下无溶剂熔融状态反应2小时，无水AlCl3催化5发生Friedel-Crafts 环化反应，得到苯氧吲哚6。然而，该方法不适合用于连续流反应。最终，采用解决方案是通过使用溶剂溶解无水AlCl3和反应物5，从而实现连续流环化反应。值得注意的是，在 80 ℃温度下，将无水AlCl3和5在邻二氯苯 (o-DCB) 溶剂中进行预混合，就可以得到均相混合溶液用于连续环化。因此，该溶剂适用于化合物6的连续流动合成，可以避免反应器发生堵塞。实验发现，连续流环化反应可以在哈氏合金盘管反应器中进行，温度为160℃，停留时间为30分钟。 在使用 7.0 bar 背压条件下，以化合物5较低的转化率（45%）获得了所需的产物6。通过对温度和停留时间的系统研究，最终发现，在180 ℃和30分钟停留时间，以及200 ℃在相同停留时间内均可以获得较高的转化率。而在 200 ℃和 7.0 bar背压的最佳条件下，5可以15分钟停留时间内完全转化生成目标产物6（SI，表S2）。与传统的间歇工艺相比，本研究在加热高放热环化反应具有较大的操作优势和连续流合成能力。接下来的步骤是对粗产物6进行碱性水解。 化合物6的反应液在流环化反应器I后将邻二氯苯溶剂转换为乙醇，然后与NaOH溶液 (9.97 M, 9.97 equiv.) 混合，并在80℃和7.0 bar背压的条件下泵入PTFE 盘管反应器中。化合物6 在10分钟的停留时间内完全转化，两步连续流中双氯芬酸钠 (1) 的分离收率达到85%。

Sc图 7. 六步连续流合成双氯芬酸钠 (1)

        在成功完成单步优化实验之后，本文最终组合成双氯芬酸钠的六步连续流合成方案（图7）。首先苯胺和氯乙酸作为起始材料，在不锈钢盘管反应器 I 中进行连续流酰胺化反应。两个装有 Amberlyst A-26(OH) 和 Amberlite IRA743 的填充柱分别用于去除粗产物中过量的氯乙酸和硼酸酯。将所得化合物7的乙腈溶液与 2,6-二氯苯酚的乙腈溶液混合并泵入固定床反应器 II 以获得2和3的混合物。为了实现2到3的完全转化，本文随后开发了使用线分离、溶剂切换/Smiles重排反应的连续循环系统，运行三次后，得到化合物3的二氯乙烷溶液。在该溶液中加入DCM，并与SOCl2的二氯乙烷溶液混合，在PTFE盘管反应器IV中进行连续流氯化反应。接着，一个由在线淬灭、连续萃取和连续液-液分离设备组成的集成平台与反应器 IV 串联，得到5的二氯乙烷溶液。然后将其泵入到在线旋转蒸发器 III 从而将溶剂转换为邻二氯苯（o-DCB）。将该溶液与AlCl3在缓冲罐中在80℃预热，得到化合物5和无水AlCl3的o-DCB混合溶液，将其泵送到哈氏合金盘管反应器VI中继续进行连续流反应构建羟吲哚环。随后，进行在线淬灭、连续萃取和连续液-液分离过程，得到6的二氯苯溶液。为了进行后续的一锅水解和成盐步骤，本文采用在线溶剂切换设备，从而在与氢氧化钠溶液混合之前获得化合物6的乙醇溶液。最终，在 PTFE 盘管反应器 VIII 中制备得到目标产品1的粗产物，将其重结晶、脱色和过滤后，获得了双氯芬酸钠（1）的白色固体。六步连续流过程的总产率为63%，纯度为99%。

        【结论】

        ● 本文开发了一种以苯胺和氯乙酸为原料合成双氯芬酸钠的集成式六步连续流工艺过程，总收率为63%，总停留时间小于3.5小时。

        ● 本文的合成策略在连续流过程中独创了串联醚化/Smiles重排反应，避免了2,6-二氯-N-二苯基苯胺副产物的生成。

        ● 串联反应中得到的醚化产物通过装有无水碳酸钾的填充柱三次循环，可以顺利转化为目标产物羟基乙酰基二苯胺。

        ● 与传统的间歇合成相比，这种连续流合成双氯芬酸钠方法的主要特点是效率高、反应时间短、操作简单，并且具有良好的工业生产潜力。

        【原文地址】

        Chem. Eur. J. 2022, e202201420（https://doi.org/10.1002/chem.202201420）

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